Grundsätzlich ist zwischen gesunder Müdigkeit, von der sich Menschen in angemessener Zeit erholen und krankhafte Müdigkeit zu unterscheiden, die langfristig und ohne Aussicht auf Regeneration wirksam ist. Meist hat diese Regenerationsunfähigkeit nicht nur körperliche, sondern auch psychische und psychosoziale Konsequenzen im Alltag von Familie und Beruf.
Alle Menschen werden ab und zu müde, und die natürlichsten Ursachen sind ein Mangel an Schlaf und Überarbeitung. Die Ursache, dass Menschen im Laufe des Tages überhaupt müde werden, liegt darin begründet, dass der Körper immer mehr Adenosin bildet, der an Rezeptoren im Gehirn andockt und dort die Aktivität der Neuronen hemmt. In der Folge werden Menschen müde, schlafen aber trotz Übermüdung nicht, sind jedoch weniger leistungsfähig, woraus sich ein Teufelskreis entwickelt. Denn Übermüdung hat zur Folge, dass noch mehr Adenosinrezeptoren zur Verfügung gestellt werden und Menschen immer müder werden. Daher können sich Menschen, die mehr als zwei Nächte wach sind, sich auch nicht mehr selbst wachhalten, d. h., sie schlafen sogar im Sitzen ein, denn das Gehirn schaltet zum Schutz des Menschen einfach irgendwann ab.
Auch gibt es Krankheiten, in deren Folge sich Müdigkeit einstellen kann, wobei Blutmangel eine häufige Ursache für Müdigkeit darstellt. Auch Infektionen und Fieber können Müdigkeit erzeugen, manche Depressionen gehen in bestimmten Fällen mit Müdigkeit. Die meisten Krebsarten erzeugen Müdigkeit ebenso wie Stoffwechselerkrankungen wie Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose) oder Diabetes.