Kurzdefinition: Die Blut-Hirn-Schranke ist eine bereits vor der Geburt etablierte, undurchdringliche Barriere zwischen dem zirkulierenden Blut und dem Gehirn, die verhindert, dass Immunzellen aus dem körpereigenen Immunsystem ins Gehirn gelangen. Somit verfügt das Gehirn über ein eigenes Immunsystem mit dem Hauptakteur Mikroglia, die als Wächter und Hausmeister eine zentrale Rolle sowohl bei der Überwachung und Verteidigung des Gehirns als auch bei der Aufrechterhaltung seiner normalen Funktionen spielen.
Die Blut-Hirn-Schranke ist somit die Bezeichnung für das System zweier Mechanismen, die im Dienst des Stoffaustauschs zwischen Blut und Hirngewebe bzw.zwischen Blut und Zerebrospinalflüssigkeit (Blut-Liquor-Schranke) die Schutzfunktion einer Barriere ausüben, die verhindert, dass bestimmte chemische Stoffe, vor allem Gifte aber auch Medikamente, bestimmte Mineralstoffe und Hormone, in die Nervenzellen von Gehirn und Rückenmark übertreten können. Man kann sich die Blut-Hirn-Schranke als eine Membran vorstellen, die nur bestimmte Substanzen passieren lässt. Die Blut-Hirn-Schranke kann von fettlöslichen Stoffen gut passiert werden. Zwar werden Krankheitserreger oder Gifte effektiv am Eindringen in das Gehirn gehindert, zum anderen können jedoch benötigte Boten- und Nährstoffe diese ungehindert passieren. Diese Selektivität macht es auch für die Medizin schwierig, das Gehirn zu untersuchen oder zu behandeln, da Medikamente aber auch kontrastgebende Mittel für bildgebende Verfahren diese Barriere nicht überwinden können.
Wissenschaftler haben übrigens bei Mäusen entdeckt, dass die Darmbakterien eines Muttertiers die Durchlässigkeit für bestimmte Antikörper ins Gehirn beeinflussen können. Ohne mütterliche Darmbakterien wird diese Barriere, die bei Embryos im Mutterleib entsteht und das zentrale Nervensystem etwa vor Giftstoffen, Krankheitserregern oder Antikörpern schützt, durchlässig. Die Blut-Hirn-Schranke sorgt als Barriere dafür, dass das Gehirn vor Krankheitserregern und Giftstoffen geschützt wird, und besteht aus eng angeordneten Endothelzellen, die durch Tight Junctions, also enge Nähte aus Membranproteinen, verbunden werden. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der mütterlichen Mikroben im frühen Leben und dass Darmbakterien ein integrierter Bestandteil der Körperphysiologie sind, sodass anzunehmen ist, dass die Ernährung der Mutter während der Schwangerschaft nicht nur die Entstehung der Darmbakterien beeinflusst, sondern sich auch auf die Bildung der Blut-Hirn-Schranke des Embryos auswirkt.
Wenn der Mensch älter wird, verändern sich Strukturen und Funktionen im Gehirn, wobei eine wichtige altersabhängige Veränderung die erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke darstellt, die normalerweise nur bestimmte Stoffe aus der Blutbahn in das Gehirn hinein und wieder hinauslässt. Dies kann unter anderem die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimerdemenz begünstigen, wobei vermutlich die verminderte Funktion der Blut-Hirn-Schranke mit immunologisch-bedingten Entzündungsprozessen zusammenhängt. Hochauflösende Gehirnscans liefern konkrete Hinweise darauf, dass die Blut-Hirn-Schranke mit dem Alter durchlässiger wird, sodass diese also nicht mehr das Eindringen schädlicher Substanzen aus dem Blut ins Gehirn vollständig verhindern kann, was möglicherweise auch die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimerdemenz begünstig. Man untersuchte die Gehirne von Probanden verschiedener Altersgruppen im Magnetresonanztomografen (Zlokovic, 2008) und stellte fest, dass die schützende Trennwand vor allem im Bereich des Hippocampus ihre Aufgabe immer schlechter erfüllt, je älter die Versuchsteilnehmer waren. Am deutlichsten zeigte sich die abnehmende Blut-Hirn-Schranke im Vergleich zu Altersgenossen bei Probanden, die bereits an einer milden Demenz litten, denn bei diesen Versuchsteilnehmern fand man auch in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit höhere Werte jener Proteine, die sonst nur im Blut vorkommen und ebenfalls auf eine reduzierte Schutzbarriere zwischen Blutkreislauf und Zentralnervensystem hindeuten. Beim Vergleich von Menschen mit frühem Alzheimer mit gesunden Kontrollpersonen zeigte sich, dass die Undichtheiten bei Alzheimer-Patienten deutlich größer sind als bei der Kontrollgruppe. Diese waren in einer Untersuchung von Backes et al. (2016) über das ganze Großhirn verteilt, und die Patienten verfügten auch über einen deutlich höheren Prozentsatz an Lecks in der grauen Substanz. Zusätzlich zeigten sich auch geringe Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke in der weißen Substanz, was bedeutet, dass das Gehirn seine schützende Funktion verloren hat, dass die Stabilität der Gehirnzellen gestört ist und dass das Umfeld, in dem Nervenzellen interagieren, schlecht koordiniert wird, was zu Funktionsstörungen führen kann. Tatsächlich konnt man dabei einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke und dem Rückgang der geistigen Leistungsfähigkeit nachweisen.
Propson et al. (2020) haben nun einen konkreten Mechanismus identifiziert, durch den das Komplementsystem, ein bestimmter Teil des Immunsystems, die Gefäßentzündung und die damit assoziierte gestörte Funktion der Blut-Hirn-Schranke während des Alterungsprozesses reguliert. Das Komplementsystem ist Teil der angeborenen Immunabwehr und besteht aus mehr als vierzig Proteinen, die im Blut und als Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen vorkommen. Zu diesen Proteinen gehören die Komplementfaktoren und deren Spaltprodukte, sowie Rezeptoren, die diese Spaltprodukte erkennen. Das System spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Mikroorganismen, denn es signalisiert die Anwesenheit von Krankheitserregern sowie die Bindung von Antikörpern an Krankheitserreger, aber auch an körpereigene Strukturen. Durch Fehlregulation des Komplementsystems kann es jedoch auch im Verlauf von bestimmen Erkrankungen zu einer überschießenden Entzündungsreaktion kommen, die Gewebeschäden verursacht. Während die meisten Komplementproteine in der Leber produziert werden, ist seit längerem bekannt, dass sowohl Komplementfaktoren als auch Komplementrezeptoren davon unabhängig auch direkt im Gehirn produziert werden, wobei im alternden Gehirn die Produktion von Komplementproteinen zunimmt und es zu einer Aktivierung eines Rezeptors auf Gefäßendothelzellen des Gehirns kommt, die als Reaktion darauf vermehrt ein bestimmtes Adhäsionsmolekül produzieren, was zu einer verstärkten Einwanderung von Lymphozyten, also speziellen Immunzellen, in das Gehirn führt. Zusätzlich induziert die Aktivierung dieses Rezeptors auf den Gefäßendothelzellen die Freisetzung von intrazellulären Calcium-Ionen, was zu einer Störung eines speziellen Proteins auf den Gefäßendothelzellen führt, das von zentraler Bedeutung für die Verbindung dieser Zellen ist. Ein Aufbrechen dieser Verbindungen hat eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke zur Folge, d. h., das Gehirn ist nicht mehr so gut vom Rest des Körpers abgegrenzt, so dass Entzündungen aus der Umgebung leichter auch auf das Gehirn übergreifen können. Am Mausmodell konnte man nun diese neue, durch das Komplementsystem gesteuerte Regulation der Blut-Hirn-Schranke aufzeigen, mit der die Immunzellaktivierung, Entzündung und Degeneration im alternden Gehirn verbunden ist. Diese Daten deuten nach Anischt der ForscherInnen darauf hin, dass die gezielte Blockierung einzelner Elemente des Komplementsystems zu einer wesentlichen Verbesserung der Gefäßfunktionen und Verringerung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke führen könnte und damit zu einer Reduktion der Neuroinflammation sowie Neurodegeneration im Alter.
Nanopartikel, Feinstaub vorwiegend aus Abgasen und Industrieprozessen, aber auch aus Kopiergeräten und Laserdruckern, sind Objekte mit einer Größe zwischen 1 und 100 Nanometer. Sie sind so klein, dass sie nur mit speziellen Mikroskopen zu erkennen sind und können, wenn sie in den menschlichen Körper gelangen, sowohl positive als auch negative Wirkungen entfalten. Seit neuestem weiß man, dass manche Nanopartikel auch das Nervengewebe schädigen können. So vermutet man, dass Nanopartikel aus Dieselruß Effekte auf das zentrale Nervensystem haben könnten. In den Körper gelangen können Nanopartikel entweder direkt über die Nase, über die Lunge oder den Magen-Darm-Trakt ins Blut, wobei sie etwa aus der Nasenschleimhaut über die Nerven oder durch die Lunge über das Blut und durch die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn transportiert werden können. Allerdings weiß man auf Grund fehlender Untersuchungen nicht, ob dabei Konzentrationen im Gehirn erreicht werden können, die für den Menschen relevant sind.
Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn aber nicht nur vor dem Eindringen schädlicher Erreger, sondern macht aber auch die medikamentöse Behandlung von Gehirnerkrankungen schwer. Man sucht daher schon seit längerem nach Strategien, um diese Kontrollinstanz gezielt zu überwinden, wobei man jüngst entdeckt hat, dass wenn man magnetische Nanopartikel in den Blutkreislauf einbringt, diese dann am Wirkort durch magnetische Erregung erwärmt werden können. Es konnte auch experimentell gezeigt werden, dass eine milde Erwärmung des Gewebes durch Nanopartikel die Blockadewirkung der Blut-Hirn-Schranke abschwächt, bisher aber nur für das ganze Gehirn. Man hofft nun ein Verfahren zu finden, einzelne Areale präzise anzusteuern und gleichzeitig mittels Bildgebung überwachen zu können.
Medikamente mit einer neuartigen Applikationsform über die Nase sollen die Blut Hirnschranke überwinden
Bourganis et al. (2018) haben im Zusammenhang mit der Entwicklung von Medikamenten für Menschen mit Multipler Sklerose und anderen neurologischen Erkrankungen ein neuartiges Verabreichungssystem entwickelt, dass die Umgehung der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen soll. Das Projekt „N2B-patch“ wird von der EU gefördert und es hat sich das nasale Verabreichungssystem als umsetzbar erwiesen. Das neuartige Verabreichungssystem lässt Biopharmazeutika direkt über die Riechschleimhaut, die Regio olfactoria, ins Gehirn gelangen. In der Regio olfactoria sind Nasenhöhle und Gehirn lediglich durch das Siebbein sowie einige Zellschichten voneinander getrennt. Das System besteht aus verschiedenen Komponenten, wobei neben dem Wirkstoff selbst eine den Wirkstoff enthaltende Formulierung, ein Hydrogel als Trägermaterial und ein passender Applikator zum Einbringen des Gelpflasters (Patch) enthalten sind. Der Applikator stellt eine Kombination aus einem handelsüblichen Endoskop und einem speziellen Mischsystem dar, das notwendig ist, da ein bereits verfestigtes Gel aufgrund der Zugänglichkeit der Regio olfactoria nicht platziert werden könnte. Deshalb müssen die flüssigen Grundstoffe des Gels separat zum olfaktorischen Epithel gelangen und sich erst am Bestimmungsort verbinden, damit das Patch zuverlässig haften bleibt. Die Applikation des Gel-Patches soll von einem Arzt durchgeführt werden, wobei die kontinuierliche Wirkstofffreisetzung über einen Zeitraum von bis zu zwei Wochen erfolgen kann. Da die Komponenten biologisch abbaubar sind, ist eine Entfernung des Patches nicht nötig, sodass wiederholte Behandlungen und eine Langzeittherapie möglich sind. Dieses neuartige Verabreichungssystem soll aufgrund der Erfolge in präklinischen Studien in Kürze zum Patent angemeldet werden.
Ultraschall wird derzeit in verschiedenen Forschungsgruppen untersucht, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und irgendetwas ins Gehirn hineinzubekommen. So nutzten Blesa et al, (2023) eine Ultraschall-Methode, um die Blut-Hirn-Schranke für kurze Zeit durchlässig zu machen. Zunächst versuchten sie es an Makaken, wobei sie ganz gezielt Gehirnregionen anvisierten, die mit der Parkinson-Erkrankung zusammenhängen und in die sie nun grün ein markiertes Virus (Vektoren des Adeno-assoziierten Virus des Serotyps 9) mit einer angehängten Gentherapie einschleusen wollten. Ultraschall mit geringer Frequenz brachte dabei winzige Bläschen in den Blutgefäßen zum Schwingen, was die engen Verbindungen zwischen den Gefäßzellen lockerte und diese durchlässiger machte, sodass die Viren und somit die Gentherapie aus dem Blut ins Gehirn gelangen konnten. Auf ähnliche Weise behandelte man daraufhin drei Parkinson-Betroffene, wobei die Hoffnung darin lag, die Therapie auf möglichst wenig invasive Art in die betroffenen Zellen zu bekommen. Anhand der grünen Markierungen konnte man sehen, wie viele der Viren es bis ins Hirn geschafft haben, doch war die sichtbare Verstärkung dort allerdings viel zu gering, um darauf hoffen zu können, dass therapeutische Gene etwa bei Parkinson funktionell wirksam werden könnten.
Die Blut-Hirn-Schranke spielt auch bei Infektionen eine wichtige Rolle
Während einer Infektion zeigen Tiere wie Menschen adaptive Veränderungen in der Physiologie und im Verhalten, um ihr Überleben zu sichern, doch obwohl es viele Infektionsursachen gibt, lösen sie ähnliche stereotype Symptome wie Fieber, Wärmebedürfnis, Appetitlosigkeit und Müdigkeit aus. Osterhout et al. (2022) haben nun untersucht wie das Nervensystem die Körpertemperatur verändert und Krankheitsverhalten auslöst, um die Reaktionen auf eine Infektion zu koordinieren, und identifizierten eine bisher nicht charakterisierte Gruppe von Neuronen im ventralen medialen präoptischen Areal des Hypothalamus, die nach einer durch Lipopolysaccharid oder Polyinosin-Polycytidylsäure ausgelösten Krankheit aktiviert werden. Diese Gruppe von Neuronen war entscheidend für die Auslösung einer Fieberreaktion und anderer Krankheitssymptome wie Wärmebedürfnis und Appetitlosigkeit. Dabei wurde die Zellen der Blut-Hirn-Schranke, die in Kontakt mit dem Blut und dem peripheren Immunsystem stehen, aktiviert, indem diese nicht-neuronalen Zellen daraufhin Botenstoffe absonderten, die wiederum die Population von Neuronen aktivieren, d. h., auf diese Weise kommuniziert das Gehirn also direkt mit dem Immunsystem. Als man darauf hin die entsprechende Hirnregion ohne eine zugrundeliegende Infektion künstlich aktivierte, stimulierten sie die entsprechenden Neuronen, wobei die Körpertemperatur der Mäuse stieg, sie weniger fraßen und sich bevorzugt an einem auf dreißig Grad beheizten Bereich ihres Käfigs aufhielten. Darüber hinaus projizierten die entsprechenden Neuronen auf zwölf Hirnareale, von denen einige dafür bekannt sind, Durst, Schmerzempfinden oder soziale Interaktionen zu kontrollieren, was darauf hindeutet, dass auch andere Verhaltensweisen bei Krankheiten durch die Aktivität dieser Neuronen beeinflusst werden könnten.
Literatur
Backes, Walter H., et al. (2016). Blood-Brain Barrier Leakage in Patients with Early Alzheimer Disease. Radiology, May.
Blesa, Javier, Pineda-Pardo, José A., Inoue, Ken-ichi, Gasca-Salas, Carmen, Balzano, Tiziano, Del Rey, Natalia López-González, Reinares-Sebastián, Alejandro, Esteban-García, Noelia, Rodríguez-Rojas, Rafael, Márquez, Raquel, Ciorraga, María, del Álamo, Marta, García-Cañamaque, Lina, Ruiz de Aguiar, Santiago, Rachmilevitch, Itay, Trigo-Damas, Inés, Takada, Masahiko & Obeso, José A. (2023). BBB opening with focused ultrasound in nonhuman primates and Parkinson’s disease patients: Targeted AAV vector delivery and PET imaging. Science Advances, 9, doi:10.1126/sciadv.adf4888.
Bourganis, Vassilis, Kammona, Olga, Alexopoulos, Aleck & Kiparissides, Costas (2018). Recent advances in carrier mediated nose-to-brain delivery of pharmaceutics. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 128, 337–362.
Braniste, V. (2014). The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Science translational medicine, 6. DOI: 10.1126/scitranslmed.3009759.
Osterhout, Jessica A., Kapoor, Vikrant, Eichhorn, Stephen W., Vaughn, Eric, Moore, Jeffrey D., Liu, Ding, Lee, Dean, DeNardo, Laura A., Luo, Liqun, Zhuang, Xiaowei & Dulac, Catherine (2022). A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness. Nature, doi:10.1038/s41586-022-04793-z.
Propson, N.E., Roy, E.R., Litvinchuk A., Köhl, J. & Zheng, H. (2020). Endothelial C3a receptor mediates vascular inflammation and BBB permeability during aging. Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI140966.
Stangl, W. (2022, 10. Juni). Wie das Gehirn Krankheitssymptome koordiniert. Stangl notiert …
https:// notiert.stangl-taller.at/gehirnforschung/wie-das-gehirn-krankheitssymptome-koordiniert/
Zlokovic, B.V. (2008). Blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders. Neuron, 57, 178-201.