Myelin

    Myelin bzw. die Myelinschicht oder Markscheide ist eine weiße Schicht aus Fett und Protein, sie umhüllt jedes Axon und beschleunigt die Übertragung von Impulsen an den Neuronen entlang. Die Myelinisierung ist dabei der Vorgang, bei dem insbesondere die Axone, die für die Impulsleitung zu weiteren Neuronen zuständig sind, im Laufe der Entwicklung zunehmend mit Lipiden und Proteinen umgeben werden, die wie eine Isolationsschicht wirken und die Reizweiterleitung beschleunigen. Die Myelinschicht entlang der Axone trägt einerseits zur statischen Stützung der Nervenzelle bei, doch die Hauptaufgabe liegt in der Erhöhung der elektrischen Reizleitungsgeschwindigkeit entlang der Nervenzelle. Manche Weichtiere wie Tintenfische und Meeresschnecken besitzen besonders dicken Axonen von bis zu einem Millimeter Durchmesser, um auch ohne Myelinisierung Signale schnell weiterleiten zu können, wobei auf Grund der Dicke diese einen relativ großen Raum einnehmen. Bei Wirbeltieren sorgt das Myelin für mehr Geschwindigkeit bei gleichzeitiger Platzersparnis im Zentralnervensystem, denn es erlaubt einem elektrischen Impuls mit Myelin versehene Axonabschnitte einfach zu überspringen. Dank der Isolierwirkung kann sich ein lokal entstandenes Aktionspotential vergleichsweise ungestört im Inneren des Axons als elektrisches Feld fortpflanzen, was ausreicht, um an der nächsten Lücke, dem Ranvierschen Schnürring, wo die Zellmembran freiliegt, den Schwellenwert für die Öffnung der spannungsgesteuerten Kanäle zu erreichen. Das Aktionspotential springt daher von einem Ring zum nächsten und ermöglicht so eine Leitungsgeschwindigkeit des Signals von bis zu hundert Metern pro Sekunde. Aber auch in diesem Fall hängt die Übertragungsgeschwindigkeit von der Dicke des Axons unter dem Myelin sowie seiner Dicke an den dazwischen liegenden Schnürringen, der Dicke der Myelinscheide selbst und der Länge der umwickelten Abschnitte ab.

    Beim Menschen sind die Gehirnneuronen bei der Geburt nur wenig myelinisiert, doch nimmt die Dichte dieeser Fettschicht im Kleinkindalter stark zu. Doch bereits pränatal setzt ein Prozess der Myelinisierung entwicklungsgeschichtlich älterer Hirnregionen wie Rückenmark oder Hirnstamm ein, der in den höheren kortikalen Regionen bis in späte Lebensjahrzehnte hineinreicht. Während Kindheit und Jugend wird die Myelinisierung wieder langsamer, setzt sich aber bis ins dritte Lebensjahrzehnt hin fort. Bei anderen Primaten wie Schimpansen sind die Nervenfasern schon bei der Geburt stark myelinisiert, wobei am Beginn der Pubertät diese Schicht am dichtesten ausgeprägt ist. Bei Primaten sind Kindheit, Jugend und das frühe Erwachsenenleben besonders intensive Lernphasen, wobei vermutlich diese nun festgestellte Verzögerung der Myelinisierung es Menschen erst ermöglicht, die Entwicklung des Gehirns an soziale Beziehungen und Umwelteinflüsse anzupassen. Gleichzeitig trägt die verspätete Myelinisierung auch dazu bei, dass Menschen in der Jugend und als junge Erwachsene anfällig für einige psychische Erkrankungen wie die Schizophrenie sind. Störungen bei der Myelinbildung spielen auch bei anderen psychischen Erkrankungen eine wichtige Rolle.

    Die Myelenisierung des Gehirns ist also ein wichtiger Prozess in der Gehirnentwicklung, denn durch die Myelinisierung wird die Geschwindigkeit der Informationsvermittlung erhöht, da die Impulse wie oben ausgeführt von einem Knoten, dem Ranvierschen Schnürring, zum nächsten springen.

    Nach neueren Untersuchungen mit Mäusen optimiert Myelin die Informationsverarbeitung im Gehirn, wobei Myelin-bildende Gliazellen entscheidend für die zeitliche Verarbeitung akustischer Signale sind. In einer Konversation können Menschen einzelne Worte leicht verstehen und auseinanderhalten, doch im Gehirn wird die zeitliche Struktur von Sprache mit ihrer schnellen Abfolge von Lauten und Pausen und dem charakteristischen Rhythmus durch elektrische Impulse kodiert. Moore et al. (2020) haben nun herausgefunden, dass Nervenzellen die zeitliche Abfolge akustischer Signale nur dann verarbeiten können, wenn sie mit bestimmten Gliazellen zusammenarbeiten. Nervenzellen leiten bekanntlich elektrische Signale mit Hilfe ihrer Axone weiter, wobei die Geschwindigkeit und zeitliche Präzision, die für die Verarbeitung im Gehirn erforderlich ist, nur dank des Myelins erreicht wird, der von Oligodendrozyten gebildeten elektrischen Isolierung der Axone. Diese Gliazellen erhöhen einerseits die Nervenleitgeschwindigkeit, andererseits versorgen die Oligodendrozyten die Nervenzellen mit Energie in Form von Laktat. In der aktuellen Studie hat man deshalb das Hörsystem untersucht, das auf die kontinuierliche Weiterleitung von Informationen spezialisiert ist und entsprechend konstant Energie benötigt. Dabei hat man die neuronale Aktivität der für das Hören spezialisierten Hirnrinde in Tierversuchen an genetisch veränderten Mäusen gemessen, die unterschiedliche Mengen an Myelin produzieren. Die Ergebnisse zeigen, dass weniger Myelin mit geringerer Nervenzellaktivität auf wiederholte akustische Reize einhergeht, d. h., dass die Nervenzellen der Mäuse mit weniger oder gar keinem Myelin kurze Pausen innerhalb eines langanhaltenden Tons schlechter identifizieren können, was beim Menschen eine wichtige Voraussetzung für die Spracherkennung darstellt. Auch in Lern- und Verhaltensstudien zeigte sich, dass die genetisch veränderten Mäuse die in langen Tönen eingebetteten Pausen nicht als solche wahrnehmen können, d. h., Myelin ist unabhängig von der eigentlichen Nervenleitgeschwindigkeit bedeutsam, damit Nervenzellen die zeitliche Abfolge akustischer Reize korrekt entschlüsseln können. Um die Frage zu klären, ob das daran liegen könnte, dass Oligodendrozyten den Axonen Energie zur Verfügung stellen, hat man eine dritte Mausmutante untersucht, bei der lediglich die Energiezufuhr von Gliazellen zu den Axonen verringert war, die ansonsten aber normale Myelin-Werte aufweist. Interessanterweise zeigten diese Tiere die gleichen Defizite der zeitlichen Kodierung akustischer Signale, was es sehr wahrscheinlich macht, dass auch beim Verlust des Myelins die geringere Energieversorgung durch Gliazellen jener entscheidende Faktor für die Defizite bei der Verarbeitung akustischer Reize ist.

    Die Alterung des Gehirns ist durch eine Abnahme der neuronalen Funktion und damit verbundene kognitive Defizite gekennzeichnet, wobei es Hinweise darauf gibt, dass die Störung des Myelins ein wichtiger Faktor ist, der zum altersbedingten Verlust der Plastizität des Gehirns und der Reparaturreaktionen beiträgt. Diese weiße Hirnsubtanz und mit ihr die Myelinumhüllung der Nervenbahnen sind für die Funktion des Gehirns entscheidend, denn wird das Myelin beschädigt oder abgebaut, wie etwa bei der Multiplen Sklerose oder einer Demenz, können wichtige Signale fehlgeleitet werden oder nicht ankommen. Gebildet wird das Myelin von den Oligodendrozyten, die sich ständig neu aus Vorläuferzellen entwickeln, wobei dies im Alter aber nur noch sehr langsam geschieht, sodass weniger Myelin produziert wird und es durch die fehlende weiße Hirnsubstanz zum geistigen Verfall kommt. Dafür, dass sich die Bildung der Oligodendrozyten im alternden Gehirn verlangsamt, ist offenbar ein Gen verantwortlich, das eine Schlüsselrolle für die Nachbildung der myelinbildenden Zellen spielt. Rivera et al.(2021) haben am Mausmodell gezeigt, dass der G-Protein-gekoppelte Rezeptor Gpr17 eine zentrale Rolle bei der Störung der der Entwicklung der Vorläuferzellen im Alter spielt. Die Alterung reduziert offenbar die Anzahl der Vorläuferzellen.

    Für die korrekte und schnelle Weiterleitung elektrischer Signale im Gehirn ist Myelin enorm wichtig, also diese lipidreiche Membran, die die Axone umschließt, wobei diese bei bestimmten degenerativen Nervenerkrankungen, oft Erbkrankheiten, beschädigt wird. Diese Isolationshülle erhöht die Geschwindigkeit der elektrischen Impulse enorm, was zentral für die Verarbeitung der Signale im Gehirn und die Weiterleitung an den Körper über die peripheren Nervenbahnen ist. Die Isolationshülle wird von Oligodendrozyten gebildet, und man forscht an verschiedenen zellbasierten Strategien, um die Myelinschicht nach einer Zerstörung regenerieren zu können, etwa durch Remyelinisierung der Axone durch eine Transplantation von Oligodendrozyten, doch können transplantierte reife Oligodendrozyten dies nicht leisten, sondern neues Myelin kann nur nach Transplantation von undifferenzierten Kim der Oligodendrozyten (OPCs, „oligodendrocyte precursor cells“) gebildet werden. Die Generierung von solchen Vorläuferzellen ist jedoch ineffizient, denn sie weisen eine begrenzte Expansions- und Differenzierungskompetenz auf. Kim et al. (2021) verwendeten Perizyten von Mäusen als Ausgangszelltyp, um Vorläuferzellen herzustellen, denn diese lassen sich stabil expandieren und produzieren in vivo Myelin. Es zeigte sich, dass diese Vorläuferzellen aber ein Gedächtnis ihrer ursprünglichen Identität bewahren, das sie nach der Transplantation daran hindert, sich in den Gehirnen von Mäusen in myelinproduzierende Oligodendrozyten zu differenzieren, und erst nachdem diese jedoch vor ihrer Transplantation in vitro weiter zu Prä-Oligodendrozyten differenziert wurden, bildeten sie dauerhaft Myelin. Vorläuferzellen verwandeln sich also nicht automatisch in myelinproduzierende Oligodendrozyten, sondern brauchen dafür einen extra Anschub. Daraus könnte sich ein zellbasiertes Verfahren bei Myelinerkrankungen entwickeln, wobei eine wichtige Erkenntnis ist, dass die Quelle und das Gedächtnis der Spenderzellen zum Zellschicksal und zur Stabilität der direkt konvertierten Zellen beitragen können.


    Zahlreiche Daten deuten darauf hin, dass die Dicke des menschlichen Cortex während der Entwicklung im Kindesalter zu sinken scheint, denn Studien haben immer wieder gezeigt, dass bestimmte Areale der Großhirnrinde im Laufe der Entwicklung von Kindern dünner werden, wobei bei einer Dicke von nur drei Millimetern Kinder im Durchschnitt fast einen Millimeter an grauer Substanz verlieren, bis sie das Erwachsenenalter erreichen. Allerdings sind die zugrunde liegenden mikrostrukturellen Mechanismen weitgehend unbekannt. So wird etwa vermutet, dass Zellen der Grauen Substanz und ihre Verbindungen auf natürliche Weise abgebaut werden, um das Gehirn effizienter zu machen, oder dass sich beim Umbau das Gehirn ausdehnt und dadurch dünner wird Natu et al. (2019) haben nun herausgefunden, dass diese Veränderung aufgrund der Einschränkungen heutiger Messgeräte unterschätzt wurde, denn misst man mit quantitativer Magnetresonanztomographie, so scheint es, dass junge Gehirne tatsächlich mit der Zeit mehr myelinisiert werden, was für die Gehirnentwicklung wichtig ist. Das Problem dabei ist, dass die Messung der Dicke der Grauen Substanz entscheidend von der Festlegung der Grenze zwischen weißer und grauer Substanz abhängt, d. h., diese Grenze kann unklar sein und die cortikale Dicke daher unterschätzt werden, wenn die Myelinisierung während der Entwicklung zunimmt. Man untersuchte drei Teile des Gehirns im höheren visuellen Cortex, wobei sich in jenen Arealen, die für die Gesichts- und visuelle Worterkennung verantwortlich sind, dieser Myelinisierungseffekt zeigte, doch für das Areal der Ortserkennung fand sich kein Hinweis auf eine Myelinisierung, sondern es schien sich mit der Zeit morphologisch zu verändern und über die Zeit zu dehnen. Viele Arbeiten darauf hin, dass sich die Dicke des Cortex ändert, wenn Menschen neue Fähigkeiten erlernen, wobei auch die Myelinisierung eine Rolle spielen dürfte. Alle Ergebnisse deuten nun eher darauf hin, dass der Cortex im Kindesalter nicht dünner wird, sondern nur stärker myelinisiert wird.

    Eine spezielle Form der Proteine, die Connexine können winzige Röhrchen bilden, über die Zellen kleine Moleküle austauschen können, wobei  die Connexin-Halbkanäle zweier Nachbarzellen aneinander andocken und  gemeinsam einen interzellulären Tunnel bilden. Connexine können aber nicht nur Zellen des gleichen Typs miteinander verbinden, sondern bilden auch Kanäle zwischen Oligodendrozyten und Astrozyten, also Neurogliazellen, die man bekanntlich früher nur für eine Art Bindegewebe im Gehirn gehalten hatte. Die Neuroglia hat aber auch bei der Informationsverarbeitung viele wichtige Aufgaben, wobei  die Gliazellen über ihre Connexine ein ganzes Arsenal von Molekülen austauschen. Astrozyten produzieren dazu unter anderem das Connexin Cx43, Oligodendrozyten verfügen dagegen über das Connexin Cx47, wobei Cx43 und Cx47 miteinander kompatibel sind und daher einen Gemeinschaftstunnel bilden können. Diese Kooperation deshalb wichtig, denn wenn ein Cx43-Halbkanal an einen Cx47-Halbkanal andockt, wird das Cx47 mit einer Art Schutzanstrich versehen, der  verhindert, dass das Cx47 von seiner Mutterzelle abgebaut wird. In einem Versuch mit Mäusen (May et al., 2013), die kein Cx43 produzieren, kann sich das Cx47 gegen den Abbau nicht wehren und es verschwindet. Mit dem Verlust oder der Inaktivierung von Connexin büßen die Oligodendrozyten aber auch ihre Funktionsfähigkeit ein, denn dadurch wird kein Myelin gebildet und es kommt zu Kurzschlüssen. Daher trägt der Schutzanstrich des Cx47 dazu bei, dass die Oligodendrozyten genügend Isolierung produzieren können. Mäuse ohne Cx43 verlieren auch das Cx47 und damit ein wichtiges Protein für den Stoffaustausch zwischen Gliazellen. Unklar bleibt nach diesen Tierversuchen, ob diese Ergebnisse auch auf den Menschen übertragbar sind, allerdings gibt es beim Menschen eine Reihe von Krankheiten, die auf einer Störung des Myelin-Stoffwechsels beruhen.


    Die Grenzfläche zwischen der weißen und der grauen Substanz des Gehirns wird als oberflächliche weiße Substanz bezeichnet, wobei frühere Untersuchungen darauf hingedeuten, dass schwerwiegende Erkrankungen wie Alzheimer und Autismus mit dieser Region verknüpft sind. Kirilina et al. (2020) ist es jüngst mit einer innovativen bildgebenden Methode gelungen, die oberflächliche weiße Substanz im lebenden menschlichen Gehirn sichtbar zu machen. So konnte man hochauflösende Karten der Grenze zwischen weißer und grauer Substanz über das gesamte lebende Gehirn hinweg erstellen, wobei die Genauigkeit dieser Submillimeterkarten im Vergleich zu traditionellen und fortgeschrittenen histologischen Methoden beurteilt wurde, die eine physische Untersuchung und Analyse von postmortalen Gehirnen beinhalten. Der Einblick in die Organisation der Grenzfläche zwischen weißer und grauer Substanz wirft ein neues Licht auf die Entwicklung des Gehirns. Sie wiesen auch nach, dass die oberflächliche weiße Substanz sehr viel Eisen enthält, das für den Prozess der Myelinisierung notwendig ist. Myelin macht die weiße Substanz weiß und bildet die Fettschicht der Axone der Nervenzellen, die die Informationsübertragung durch das Gehirn beschleunigt. Dieser Prozess kann während der gesamten Lebensspanne auftreten, ist aber in der frühen Entwicklung des Gehirns vorherrschend. Tatsächlich fand sich die größte Eisenkonzentration in der oberflächlichen weißen Substanz in Regionen des frontalen Cortex, der sich im gesamten Prozess der Hirnreifung am langsamsten entwickelt. So ist der frontale Cortex erstaunlicherweise erst im vierten Lebensjahrzehnt eines Menschen vollständig myelinisiert.


    Siehe dazu Neuronen – Nervenzellen

    Netzwerk Gehirn Nervenzellen

    Literatur

    Kee-Pyo Kim, Cui Li, Daria Bunina, Hyun-Woo Jeong, Julia Ghelman, Juyong Yoon, Borami Shin, Hongryeol Park, Dong Wook Han, Judith B. Zaugg, Johnny Kim, Tanja Kuhlmann, Ralf H. Adams, Kyung-Min Noh, Steven A. Goldman, & Hans R. Schöler (2021). Donor cell memory confers a metastable state of directly converted cells. Cell Stem Cell, 28, 1–16.
    Kirilina, Evgeniya, Helbling, Saskia, Morawski, Markus, Pine, Kerrin, Reimann, Katja, Jankuhn, Steffen, Dinse, Juliane, Deistung, Andreas, Reichenbach, Jürgen R., Trampel, Robert, Geyer, Stefan, Müller, Larissa, Jakubowski, Norbert, Arendt, Thomas, Bazin, Pierre-Louis & Weiskopf, Nikolaus (2020). Superficial white matter imaging: Contrast mechanisms and whole-brain in vivo mapping. Science Advances, doi:10.1126/sciadv.aaz9281.
    Moore, Sharlen, Meschkat, Martin, Ruhwedel, Torben, Trevisiol, Andrea, Tzvetanova, Iva D., Battefeld, Arne, Kusch, Kathrin, Kole, Maarten H. P., Strenzke, Nicola, Möbius, Wiebke, de Hoz, Livia & Nave, Klaus-Armin (2020). A role of oligodendrocytes in information processing. Nature Communications, doi:10.1038/s41467-020-19152-7.
    May, Dennis, Tress, Oliver,  Seifert, Gerald &  Willecke, Klaus (2013). Connexin47 Protein Phosphorylation and Stability in Oligodendrocytes Depend on Expression of Connexin43 Protein in Astrocytes. The Journal of Neuroscience, 33, 7985-7996.
    Natu, Vaidehi S., Gomez, Jesse, Barnett, Michael, Jeska, Brianna, Kirilina, Evgeniya, Jaeger, Carsten, Zhen, Zonglei, Cox, Siobhan, Weiner, Kevin S., Weiskopf, Nikolaus, & Grill-Spector, Kalanit (2019). Apparent thinning of human visual cortex during childhood is associated with myelination. Proceedings of the National Academy of Sciences, doi:10.1073/pnas.1904931116.
    Rivera, Andrea, Pieropan, Francesca, Chacón de la Rocha, Irene, Lecca, Davide, Abbracchio, Maria, Azim, Kasum & Butt, Arthur (2021). Functional genomic analyses highlight a shift in Gpr17‐regulated cellular processes in oligodendrocyte progenitor cells and underlying myelin dysregulation in the aged mouse cerebrum. Aging Cell, doi:10.1111/acel.13335.
    Nerven reifen bei Menschen langsamer als bei Affen. Die Welt vom 26. September 2012.


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